Titre
Genotype-phenotype correlations in SCN8A-related disorders reveal prognostic and therapeutic implications.
Type
article
Institution
UNIL/CHUV/Unisanté + institutions partenaires
Périodique
Auteur(s)
Johannesen, K.M.
Auteure/Auteur
Liu, Y.
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Koko, M.
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Gjerulfsen, C.E.
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Sonnenberg, L.
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Schubert, J.
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Fenger, C.D.
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Eltokhi, A.
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Rannap, M.
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Koch, N.A.
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Lauxmann, S.
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Krüger, J.
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Kegele, J.
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Canafoglia, L.
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Franceschetti, S.
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Mayer, T.
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Rebstock, J.
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Zacher, P.
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Ruf, S.
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Alber, M.
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Sterbova, K.
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Lassuthová, P.
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Vlckova, M.
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Lemke, J.R.
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Platzer, K.
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Krey, I.
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Heine, C.
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Wieczorek, D.
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Kroell-Seger, J.
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Lund, C.
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Klein, K.M.
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Au, PYB
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Rho, J.M.
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Ho, A.W.
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Masnada, S.
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Veggiotti, P.
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Giordano, L.
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Accorsi, P.
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Hoei-Hansen, C.E.
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Striano, P.
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Zara, F.
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Verhelst, H.
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Verhoeven, J.S.
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Braakman, HMH
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Harder, AVE
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Brilstra, E.
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Lebon, S.
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Vaccarezza, M.
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Le, N.M.
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Christensen, J.
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Grønborg, S.
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Scherer, S.W.
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Howe, J.
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Fazeli, W.
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Howell, K.B.
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Leventer, R.
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Stutterd, C.
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Walsh, S.
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Gerard, M.
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Gerard, B.
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Matricardi, S.
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Sartori, S.
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Berger, A.
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Hoffman-Zacharska, D.
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Darra, F.
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Vøllo, A.
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Motazacker, M.M.
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Lakeman, P.
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Nizon, M.
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Betzler, C.
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Altuzarra, C.
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Caume, R.
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Roubertie, A.
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Gélisse, P.
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Marini, C.
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Guerrini, R.
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Bilan, F.
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Tibussek, D.
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Koch-Hogrebe, M.
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Perry, M.S.
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Ichikawa, S.
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Dadali, E.
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Sharkov, A.
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Mishina, I.
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Abramov, M.
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Kanivets, I.
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Korostelev, S.
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Kutsev, S.
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Wain, K.E.
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Eisenhauer, N.
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Wagner, M.
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Savatt, J.M.
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Müller-Schlüter, K.
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Bassan, H.
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Borovikov, A.
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Nassogne, M.C.
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Destrée, A.
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Schoonjans, A.S.
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Meuwissen, M.
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Buzatu, M.
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Scalais, E.
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Srivastava, S.
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Tan, W.H.
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Olson, H.E.
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Loddenkemper, T.
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Poduri, A.
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Helbig, K.L.
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Helbig, I.
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Fitzgerald, M.P.
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Goldberg, E.M.
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Roser, T.
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Borggraefe, I.
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Brünger, T.
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May, P.
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Lal, D.
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Lederer, D.
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Rubboli, G.
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Heyne, H.O.
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Lesca, G.
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Hedrich, UBS
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Benda, J.
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Gardella, E.
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Lerche, H.
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Møller, R.S.
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ISSN
1460-2156
Statut éditorial
Publié
Date de publication
2022-09-14
Volume
145
Numéro
9
Première page
2991
Dernière page/numéro d’article
3009
Peer-reviewed
Oui
Langue
anglais
Notes
Publication types: Journal Article ; Research Support, N.I.H., Extramural ; Research Support, Non-U.S. Gov't
Publication Status: ppublish
Publication Status: ppublish
Résumé
We report detailed functional analyses and genotype-phenotype correlations in 392 individuals carrying disease-causing variants in SCN8A, encoding the voltage-gated Na+ channel Nav1.6, with the aim of describing clinical phenotypes related to functional effects. Six different clinical subgroups were identified: Group 1, benign familial infantile epilepsy (n = 15, normal cognition, treatable seizures); Group 2, intermediate epilepsy (n = 33, mild intellectual disability, partially pharmaco-responsive); Group 3, developmental and epileptic encephalopathy (n = 177, severe intellectual disability, majority pharmaco-resistant); Group 4, generalized epilepsy (n = 20, mild to moderate intellectual disability, frequently with absence seizures); Group 5, unclassifiable epilepsy (n = 127); and Group 6, neurodevelopmental disorder without epilepsy (n = 20, mild to moderate intellectual disability). Those in Groups 1-3 presented with focal or multifocal seizures (median age of onset: 4 months) and focal epileptiform discharges, whereas the onset of seizures in patients with generalized epilepsy was later (median: 42 months) with generalized epileptiform discharges. We performed functional studies expressing missense variants in ND7/23 neuroblastoma cells and primary neuronal cultures using recombinant tetrodotoxin-insensitive human Nav1.6 channels and whole-cell patch-clamping. Two variants causing developmental and epileptic encephalopathy showed a strong gain-of-function (hyperpolarizing shift of steady-state activation, strongly increased neuronal firing rate) and one variant causing benign familial infantile epilepsy or intermediate epilepsy showed a mild gain-of-function (defective fast inactivation, less increased firing). In contrast, all three variants causing generalized epilepsy induced a loss-of-function (reduced current amplitudes, depolarizing shift of steady-state activation, reduced neuronal firing). Functional effects were known for 170 individuals. All 136 individuals carrying a functionally tested gain-of-function variant had either focal (n = 97, Groups 1-3) or unclassifiable (n = 39) epilepsy, whereas 34 individuals with a loss-of-function variant had either generalized (n = 14), no (n = 11) or unclassifiable (n = 6) epilepsy; only three had developmental and epileptic encephalopathy. Computational modelling in the gain-of-function group revealed a significant correlation between the severity of the electrophysiological and clinical phenotypes. Gain-of-function variant carriers responded significantly better to sodium channel blockers than to other anti-seizure medications, and the same applied for all individuals in Groups 1-3. In conclusion, our data reveal clear genotype-phenotype correlations between age at seizure onset, type of epilepsy and gain- or loss-of-function effects of SCN8A variants. Generalized epilepsy with absence seizures is the main epilepsy phenotype of loss-of-function variant carriers and the extent of the electrophysiological dysfunction of the gain-of-function variants is a main determinant of the severity of the clinical phenotype in focal epilepsies. Our pharmacological data indicate that sodium channel blockers present a treatment option in SCN8A-related focal epilepsy with onset in the first year of life.
Sujets
PID Serval
serval:BIB_08E33EDD42EE
PMID
Open Access
Oui
Date de création
2021-09-14T11:13:35.854Z
Date de création dans IRIS
2025-05-20T19:10:59Z