Titre
De Novo and Bi-allelic Pathogenic Variants in NARS1 Cause Neurodevelopmental Delay Due to Toxic Gain-of-Function and Partial Loss-of-Function Effects.
Type
article
Institution
UNIL/CHUV/Unisanté + institutions partenaires
Périodique
Auteur(s)
Manole, A.
Auteure/Auteur
Efthymiou, S.
Auteure/Auteur
O'Connor, E.
Auteure/Auteur
Mendes, M.I.
Auteure/Auteur
Jennings, M.
Auteure/Auteur
Maroofian, R.
Auteure/Auteur
Davagnanam, I.
Auteure/Auteur
Mankad, K.
Auteure/Auteur
Lopez, M.R.
Auteure/Auteur
Salpietro, V.
Auteure/Auteur
Harripaul, R.
Auteure/Auteur
Badalato, L.
Auteure/Auteur
Walia, J.
Auteure/Auteur
Francklyn, C.S.
Auteure/Auteur
Athanasiou-Fragkouli, A.
Auteure/Auteur
Sullivan, R.
Auteure/Auteur
Desai, S.
Auteure/Auteur
Baranano, K.
Auteure/Auteur
Zafar, F.
Auteure/Auteur
Rana, N.
Auteure/Auteur
Ilyas, M.
Auteure/Auteur
Horga, A.
Auteure/Auteur
Kara, M.
Auteure/Auteur
Mattioli, F.
Auteure/Auteur
Goldenberg, A.
Auteure/Auteur
Griffin, H.
Auteure/Auteur
Piton, A.
Auteure/Auteur
Henderson, L.B.
Auteure/Auteur
Kara, B.
Auteure/Auteur
Aslanger, A.D.
Auteure/Auteur
Raaphorst, J.
Auteure/Auteur
Pfundt, R.
Auteure/Auteur
Portier, R.
Auteure/Auteur
Shinawi, M.
Auteure/Auteur
Kirby, A.
Auteure/Auteur
Christensen, K.M.
Auteure/Auteur
Wang, L.
Auteure/Auteur
Rosti, R.O.
Auteure/Auteur
Paracha, S.A.
Auteure/Auteur
Sarwar, M.T.
Auteure/Auteur
Jenkins, D.
Auteure/Auteur
Ahmed, J.
Auteure/Auteur
Santoni, F.A.
Auteure/Auteur
Ranza, E.
Auteure/Auteur
Iwaszkiewicz, J.
Auteure/Auteur
Cytrynbaum, C.
Auteure/Auteur
Weksberg, R.
Auteure/Auteur
Wentzensen, I.M.
Auteure/Auteur
Guillen Sacoto, M.J.
Auteure/Auteur
Si, Y.
Auteure/Auteur
Telegrafi, A.
Auteure/Auteur
Andrews, M.V.
Auteure/Auteur
Baldridge, D.
Auteure/Auteur
Gabriel, H.
Auteure/Auteur
Mohr, J.
Auteure/Auteur
Oehl-Jaschkowitz, B.
Auteure/Auteur
Debard, S.
Auteure/Auteur
Senger, B.
Auteure/Auteur
Fischer, F.
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van Ravenwaaij, C.
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Fock, AJM
Auteure/Auteur
Stevens, SJC
Auteure/Auteur
Bähler, J.
Auteure/Auteur
Nasar, A.
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Mantovani, J.F.
Auteure/Auteur
Manzur, A.
Auteure/Auteur
Sarkozy, A.
Auteure/Auteur
Smith, DEC
Auteure/Auteur
Salomons, G.S.
Auteure/Auteur
Ahmed, Z.M.
Auteure/Auteur
Riazuddin, S.
Auteure/Auteur
Riazuddin, S.
Auteure/Auteur
Usmani, M.A.
Auteure/Auteur
Seibt, A.
Auteure/Auteur
Ansar, M.
Auteure/Auteur
Antonarakis, S.E.
Auteure/Auteur
Vincent, J.B.
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Ayub, M.
Auteure/Auteur
Grimmel, M.
Auteure/Auteur
Jelsig, A.M.
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Hjortshøj, T.D.
Auteure/Auteur
Karstensen, H.G.
Auteure/Auteur
Hummel, M.
Auteure/Auteur
Haack, T.B.
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Jamshidi, Y.
Auteure/Auteur
Distelmaier, F.
Auteure/Auteur
Horvath, R.
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Gleeson, J.G.
Auteure/Auteur
Becker, H.
Auteure/Auteur
Mandel, J.L.
Auteure/Auteur
Koolen, D.A.
Auteure/Auteur
Houlden, H.
Auteure/Auteur
Groupes de travail
SYNAPS Study Group
Liens vers les personnes
Liens vers les unités
ISSN
1537-6605
Statut éditorial
Publié
Date de publication
2020-08-06
Volume
107
Numéro
2
Première page
311
Dernière page/numéro d’article
324
Peer-reviewed
Oui
Langue
anglais
Notes
Publication types: Journal Article
Publication Status: ppublish
Publication Status: ppublish
Résumé
Aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs) are ubiquitous, ancient enzymes that charge amino acids to cognate tRNA molecules, the essential first step of protein translation. Here, we describe 32 individuals from 21 families, presenting with microcephaly, neurodevelopmental delay, seizures, peripheral neuropathy, and ataxia, with de novo heterozygous and bi-allelic mutations in asparaginyl-tRNA synthetase (NARS1). We demonstrate a reduction in NARS1 mRNA expression as well as in NARS1 enzyme levels and activity in both individual fibroblasts and induced neural progenitor cells (iNPCs). Molecular modeling of the recessive c.1633C>T (p.Arg545Cys) variant shows weaker spatial positioning and tRNA selectivity. We conclude that de novo and bi-allelic mutations in NARS1 are a significant cause of neurodevelopmental disease, where the mechanism for de novo variants could be toxic gain-of-function and for recessive variants, partial loss-of-function.
PID Serval
serval:BIB_C9F64A97AE52
PMID
Date de création
2020-08-13T06:45:46.279Z
Date de création dans IRIS
2025-05-20T23:19:00Z