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  4. An atypical form of 60S ribosomal subunit in Diamond-Blackfan anemia linked to RPL17 variants.
 
  • Détails
Titre

An atypical form of 60S ribosomal subunit in Diamond-Blackfan anemia linked to RPL17 variants.

Type
article
Institution
UNIL/CHUV/Unisanté + institutions partenaires
Périodique
JCI Insight  
Auteur(s)
Fellmann, F.
Auteure/Auteur
Saunders, C.
Auteure/Auteur
O'Donohue, M.F.
Auteure/Auteur
Reid, D.W.
Auteure/Auteur
McFadden, K.A.
Auteure/Auteur
Montel-Lehry, N.
Auteure/Auteur
Yu, C.
Auteure/Auteur
Fang, M.
Auteure/Auteur
Zhang, J.
Auteure/Auteur
Royer-Bertrand, B.
Auteure/Auteur
Farinelli, P.
Auteure/Auteur
Karboul, N.
Auteure/Auteur
Willer, J.R.
Auteure/Auteur
Fievet, L.
Auteure/Auteur
Bhuiyan, Z.A.
Auteure/Auteur
Kleinhenz, A.L.
Auteure/Auteur
Jadeau, J.
Auteure/Auteur
Fulbright, J.
Auteure/Auteur
Rivolta, C.
Auteure/Auteur
Renella, R.
Auteure/Auteur
Katsanis, N.
Auteure/Auteur
Beckmann, J.S.
Auteure/Auteur
Nicchitta, C.V.
Auteure/Auteur
Da Costa, L.
Auteure/Auteur
Davis, E.E.
Auteure/Auteur
Gleizes, P.E.
Auteure/Auteur
Liens vers les personnes
Renella, Raffaele  
Liens vers les unités
Pédiatrie  
ISSN
2379-3708
Statut éditorial
Publié
Date de publication
2024-08-01
Volume
9
Numéro
17
Peer-reviewed
Oui
Langue
anglais
Notes
Publication types: Journal Article
Publication Status: epublish
Résumé
Diamond-Blackfan anemia syndrome (DBA) is a ribosomopathy associated with loss-of-function variants in more than 20 ribosomal protein (RP) genes. Here, we report the genetic, functional, and biochemical dissection of 2 multigenerational pedigrees with variants in RPL17, a large ribosomal subunit protein-encoding gene. Affected individuals had clinical features and erythroid proliferation defects consistent with DBA. Further, RPL17/uL22 depletion resulted in anemia and micrognathia in zebrafish larvae, and in vivo complementation studies indicated that RPL17 variants were pathogenic. Lymphoblastoid cell lines (LCLs) derived from patients displayed a ribosomal RNA maturation defect reflecting haploinsufficiency of RPL17. The proteins encoded by RPL17 variants were not incorporated into ribosomes, but 10%-20% of 60S ribosomal subunits contained a short form of 5.8S rRNA (5.8SC), a species that is marginal in normal cells. These atypical 60S subunits were actively engaged in translation. Ribosome profiling showed changes of the translational profile, but those are similar to LCLs bearing RPS19 variants. These results link an additional RP gene to DBA. They show that ribosomes can be modified substantially by RPL17 haploinsufficiency but support the paradigm that translation alterations in DBA are primarily related to insufficient ribosome production rather than to changes in ribosome structure or composition.
Sujets

Anemia, Diamond-Black...

Ribosomal Proteins/ge...

Humans

Zebrafish/genetics

Animals

Male

Female

Pedigree

Haploinsufficiency

Bone marrow

Genetics

Hematology

RNA processing

Translation

PID Serval
serval:BIB_AF432CACC4A3
DOI
10.1172/jci.insight.172475
PMID
39088281
WOS
001317295900001
Permalien
https://iris.unil.ch/handle/iris/215035
Open Access
Oui
Date de création
2024-08-02T10:35:55.409Z
Date de création dans IRIS
2025-05-21T03:50:31Z
Fichier(s)
En cours de chargement...
Vignette d'image
Nom

39088281_BIB_AF432CACC4A3.pdf

Version du manuscrit

published

Licence

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0

Taille

6.09 MB

Format

Adobe PDF

PID Serval

serval:BIB_AF432CACC4A3.P001

URN

urn:nbn:ch:serval-BIB_AF432CACC4A37

Somme de contrôle

(MD5):49b09c8dc25639ac279aae203f444654

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