Titre
PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells.
Type
article
Institution
UNIL/CHUV/Unisanté + institutions partenaires
Périodique
Auteur(s)
Lacher, S.B.
Auteure/Auteur
Dörr, J.
Auteure/Auteur
de Almeida, G.P.
Auteure/Auteur
Hönninger, J.
Auteure/Auteur
Bayerl, F.
Auteure/Auteur
Hirschberger, A.
Auteure/Auteur
Pedde, A.M.
Auteure/Auteur
Meiser, P.
Auteure/Auteur
Ramsauer, L.
Auteure/Auteur
Rudolph, T.J.
Auteure/Auteur
Spranger, N.
Auteure/Auteur
Morotti, M.
Auteure/Auteur
Grimm, A.J.
Auteure/Auteur
Jarosch, S.
Auteure/Auteur
Oner, A.
Auteure/Auteur
Gregor, L.
Auteure/Auteur
Lesch, S.
Auteure/Auteur
Michaelides, S.
Auteure/Auteur
Fertig, L.
Auteure/Auteur
Briukhovetska, D.
Auteure/Auteur
Majed, L.
Auteure/Auteur
Stock, S.
Auteure/Auteur
Busch, D.H.
Auteure/Auteur
Buchholz, V.R.
Auteure/Auteur
Knolle, P.A.
Auteure/Auteur
Zehn, D.
Auteure/Auteur
Dangaj Laniti, D.
Auteure/Auteur
Kobold, S.
Auteure/Auteur
Böttcher, J.P.
Auteure/Auteur
Liens vers les personnes
Liens vers les unités
ISSN
1476-4687
Statut éditorial
Publié
Date de publication
2024-05
Volume
629
Numéro
8011
Première page
417
Dernière page/numéro d’article
425
Peer-reviewed
Oui
Langue
anglais
Notes
Publication types: Journal Article ; Research Support, Non-U.S. Gov't ; Research Support, N.I.H., Extramural
Publication Status: ppublish
Publication Status: ppublish
Résumé
Cancer-specific TCF1 <sup>+</sup> stem-like CD8 <sup>+</sup> T cells can drive protective anticancer immunity through expansion and effector cell differentiation <sup>1-4</sup> ; however, this response is dysfunctional in tumours. Current cancer immunotherapies <sup>2,5-9</sup> can promote anticancer responses through TCF1 <sup>+</sup> stem-like CD8 <sup>+</sup> T cells in some but not all patients. This variation points towards currently ill-defined mechanisms that limit TCF1 <sup>+</sup> CD8 <sup>+</sup> T cell-mediated anticancer immunity. Here we demonstrate that tumour-derived prostaglandin E2 (PGE <sub>2</sub> ) restricts the proliferative expansion and effector differentiation of TCF1 <sup>+</sup> CD8 <sup>+</sup> T cells within tumours, which promotes cancer immune escape. PGE <sub>2</sub> does not affect the priming of TCF1 <sup>+</sup> CD8 <sup>+</sup> T cells in draining lymph nodes. PGE <sub>2</sub> acts through EP <sub>2</sub> and EP <sub>4</sub> (EP <sub>2</sub> /EP <sub>4</sub> ) receptor signalling in CD8 <sup>+</sup> T cells to limit the intratumoural generation of early and late effector T cell populations that originate from TCF1 <sup>+</sup> tumour-infiltrating CD8 <sup>+</sup> T lymphocytes (TILs). Ablation of EP <sub>2</sub> /EP <sub>4</sub> signalling in cancer-specific CD8 <sup>+</sup> T cells rescues their expansion and effector differentiation within tumours and leads to tumour elimination in multiple mouse cancer models. Mechanistically, suppression of the interleukin-2 (IL-2) signalling pathway underlies the PGE <sub>2</sub> -mediated inhibition of TCF1 <sup>+</sup> TIL responses. Altogether, we uncover a key mechanism that restricts the IL-2 responsiveness of TCF1 <sup>+</sup> TILs and prevents anticancer T cell responses that originate from these cells. This study identifies the PGE <sub>2</sub> -EP <sub>2</sub> /EP <sub>4</sub> axis as a molecular target to restore IL-2 responsiveness in anticancer TILs to achieve cancer immune control.
Sujets
PID Serval
serval:BIB_32E213209E57
PMID
Open Access
Oui
Date de création
2024-04-29T08:37:49.357Z
Date de création dans IRIS
2025-05-20T14:57:46Z
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Nom
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Version du manuscrit
published
Licence
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0
Taille
17.27 MB
Format
Adobe PDF
PID Serval
serval:BIB_32E213209E57.P001
URN
urn:nbn:ch:serval-BIB_32E213209E578
Somme de contrôle
(MD5):d67659807a3e577c3492dc5b820b304b